抗體藥物複合體（ADC）毒性

 

抗體藥物複合體（ADC）毒性：急診臨床重點

來源：Markides DM, Hita AG, Merlin J, Reyes-Gibby C, Yeung SJ. Antibody-Drug Conjugates: The Toxicities and Adverse Effects That Emergency Physicians Must Know. Ann Emerg Med. 2025;85(3):214-229. doi:10.1016/j.annemergmed.2024.10.015

一、為什麼急診醫師需要認識這類藥

ADC 是「單株抗體＋連接子＋細胞毒藥物」的三段式標靶化療。抗體負責導航，藥物進入癌細胞後才被釋放。這個設計讓副作用比傳統化療輕，但並沒有消失，只是換了分布方式：有些來自抗體本身，有些來自細胞毒藥物外漏，還有一些機轉不明。

對急診真正的問題是，這類藥的核准數量與使用人數都在快速增加，而多數 ADC 的真實世界不良反應發生率仍然未知，原始文獻承認目前沒有研究評估過這些病人到急診的盛行率。我們會愈來愈常遇到，但沒有流行病學基準可用。

骨髓抑制、噁心嘔吐、腹瀉、周邊神經病變、皮疹這些常見副作用依標準處置即可。急診的加值在於辨認會偽裝成常見疾病、以及罕見但延遲辨認就致命的那一群。

實務上最重要的第一步不是檢查，而是病史：用的是哪一支 ADC，最後一劑什麼時候打的。缺了這兩個資訊，後面所有的鑑別診斷都會失焦。

二、六個必須認得的致命併發症

間質性肺病與肺炎

這是 ADC 相關死亡的首要原因。Trastuzumab deruxtecan（T-DxD）的肺炎發生率為 13.58%，grade ≥3 佔 2.19%；mirvetuximab soravtansine 約 10%，grade ≥3 為 1%；brentuximab vedotin 的上市後監測顯示間質性肺病總發生率 3.9%、grade ≥3 為 3.2%。Enfortumab vedotin 在一份南韓參與者的回溯分析中有 28% 出現肺炎，6.3% 為 grade ≥3。T-DM1 與 tisotumab vedotin 低於 2%，但仍有致死案例。

症狀完全非特異：乾咳、活動時喘、疲倦、胸痛、發燒，聽診可能只有喘鳴或囉音，也沒有任何高特異性的實驗室檢查。關鍵在影像：胸部 X 光敏感度不足，只要把間質性肺病放進鑑別診斷，就應該做高解析度電腦斷層，典型表現是廣泛斑塊狀實質化，可能合併小葉間網狀陰影與間隔增厚。

處置分兩軸。感染這一軸，因為與感染性肺炎在急診幾乎無法區分，可先經驗性抗生素，但不要因為在等病原學而延遲類固醇。發炎這一軸依 CTCAE 分級：grade 1 通知腫瘤科即可；grade 2 口服相當於 prednisone 1 至 2 mg/kg/day，可離院；grade 3 給氧、住院、prednisolone 1 mg/kg/day；grade 4 比照呼吸衰竭處理，methylprednisolone 2 mg/kg/day 或脈衝 500 至 1000 mg/day 連續三天。48 至 72 小時無改善可加 infliximab、tocilizumab、mycophenolate mofetil 或免疫球蛋白。及早會診胸腔科，因為多半需要支氣管鏡與肺泡灌洗。

肝竇阻塞症候群

舊稱肝靜脈阻塞疾病，主要見於 gemtuzumab ozogamicin（第三期試驗中 4.6%）與 inotuzumab ozogamicin（約 13%）。機轉是肝竇內皮細胞受損造成腫脹與微血管血栓，阻塞肝竇層面的血流。

最早出現的症狀是快速的體重增加，在急診很容易被當成無關的主訴帶過。之後才是水腫、腹水、黃疸與肝腫大壓痛，嚴重者進展到肋膜積液、低血氧、腦病變與腎衰竭。實驗室看膽紅素與轉胺酶上升，可合併血小板低下；超音波可見腹水、肝腫大、肝靜脈血流減弱或反轉。嚴重度分級可參考歐洲骨髓移植學會標準，以症狀出現時間、膽紅素、轉胺酶、體重增加幅度與腎功能五個面向評估。

急診處置不必等到確診：輸液與電解質調整先做，體液過載以 furosemide 或 spironolactone 輕度利尿，腹水造成呼吸窘迫時可抽取，但一次不超過 1 公升以保護腎臟。體液無法控制則考慮血液透析或過濾。唯一有實證的藥物是 defibrotide，6.25 mg/kg 每六小時一次，嚴重者立即開始，輕中度若支持治療兩天內未改善也可使用，療程 21 天。

高血糖與糖尿病酮酸中毒

Enfortumab vedotin 有 4% 至 6% 的病人出現嚴重高血糖。在核准依據的試驗中有三例糖尿病酮酸中毒，其中一例死亡，而且其中兩例沒有糖尿病病史。Polatuzumab vedotin 與 brentuximab vedotin 也有高血糖與酮酸中毒的報告。這類病人主訴口渴、多尿、倦怠時，驗血糖與酮體的門檻應該放低。處置與其他酮酸中毒沒有差異，重點在於想到。

腫瘤溶解症候群

Gemtuzumab ozogamicin、polatuzumab vedotin 與 brentuximab vedotin 的仿單都帶有警示。Gemtuzumab 的三個第二期試驗中有四例含一例死亡，brentuximab 的一項第二期研究發生率 1.7%。本文特別提到一個理論風險：ADC 的高效率標靶遞送反而可能提高腫瘤溶解的機會，仍待上市後研究釐清。

出血

Tisotumab vedotin 的第二期試驗中 39% 有治療相關出血，第三期試驗鼻出血 26%、陰道出血 10%；T-DM1 的鼻出血率 17% 至 31%，嚴重出血 0.4% 至 4%，已有數例顱內出血或血腫擴大的報告，特別是曾接受腦轉移放射治療者。Gemtuzumab 與 inotuzumab 則透過血小板低下造成出血，前者 7% 至 21% 有 grade ≥3 出血含顱內出血，後者 33% 至 42% 有血小板低下相關出血。

輸注相關反應

多數發生在輸注後 30 至 120 分鐘內，但嚴重或延遲的反應可超過 24 小時才發生，也就是會直接到急診。Brentuximab 合併 bendamustine 的試驗中，43.6% 出現超過 24 小時的延遲反應，表現為發燒、廣泛性斑丘疹、畏寒、噁心與搔癢，12.7% 為 grade 3。臨床上與真正的過敏反應無法區分，治療也完全相同。

三、其他值得放在鑑別診斷裡的

眼部症狀常見卻容易被低估。Mirvetuximab 的視力模糊與乾眼達 41% 至 57%、角膜病變 32% 至 34%；tisotumab 的結膜炎 26% 至 31%、角膜炎 11% 至 15.6%。角膜炎以局部類固醇處理並轉介眼科；懷疑葡萄膜炎需局部甚至全身類固醇與緊急眼科會診。只要懷疑是 ADC 造成的眼部問題就該通知腫瘤科，因為可能需要延遲或減量。

肝功能異常的門檻值得記下來：轉胺酶超過正常上限 20 倍，或任何程度上升合併黃疸，需加速檢查並會診腫瘤科與肝膽科；5 至 15 倍、無症狀且無黃疸者可門診追蹤，但仍應在數日內回診評估是否調整劑量。

進行性多發性白質腦病與 brentuximab 及 polatuzumab 有關，發生率低於 0.1% 但常致命，表現為語言、運動、認知、視覺或步態功能在數週至數月內進行性惡化。磁振造影遠優於電腦斷層，病灶在 T2 與 FLAIR 呈高訊號、T1 低訊號且無明顯水腫，腦脊髓液 JC 病毒 PCR 有助診斷。目前無有效治療。

積液與周邊水腫：loncastuximab tesirine 造成周邊水腫 20%、肋膜積液 10%、心包積液 3%。這支藥的病人喘，要想到找積液而不只是找肺炎。

胃腸道毒性是最常造成急診就醫的原因，多支 ADC 的腹瀉發生率超過 20%，sacituzumab govitecan 有 10% 為 grade ≥3。因為常合併高比例嘔吐，這些病人需要的是積極靜脈輸液與電解質補充，不只是止吐。分級處置為 grade 1 口服補水加 loperamide，grade 2 加靜脈輸液並考慮 octreotide，grade 3 以上住院並矯正電解質。此外 brentuximab 與胰臟炎有明確關聯且已有死亡報告，處置與一般胰臟炎相同，可加驗空腹三酸甘油酯。

皮膚：皮疹超過 10% 但多半輕微。Enfortumab、tisotumab 與 brentuximab 都有史蒂芬強生症候群與毒性表皮壞死溶解的案例報告，真實發生率不明，治療與一般情況無異。

心臟毒性罕見。T-DxD 的統合分析顯示左心室射出分率下降 1.95%、QTc 延長 7.7%，grade 3 以上不到 1%；T-DM1 的 1961 人分析中心臟事件為 3.37%。目前沒有 ADC 專屬的治療建議。

四、帶回臨床的操作原則

第一，問藥名與最後一劑時間，這決定了整個鑑別診斷的形狀。

第二，把「常見主訴」的懷疑指數往上調。呼吸症狀在 T-DxD 或 mirvetuximab 病人身上要想間質性肺病並直接做電腦斷層；喘在 loncastuximab 病人身上要找積液；體重增加或腹水在 gemtuzumab 或 inotuzumab 病人身上要想肝竇阻塞症候群；口渴多尿在 enfortumab 病人身上要驗血糖與酮體。

第三，每一例都通知腫瘤科主治。劑量延遲、減量或停藥的決定都需要原治療團隊介入，而急診的辨認往往是這條決策鏈的起點。